慢性阻塞性肺疾病继发性红细胞增多症-又见外烟

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慢性阻塞性肺疾病继发性红细胞增多症

2021-07-14 22:28:13 admin

继发性红细胞增多症与吸烟和慢性阻塞性肺病 (COPD) 相关。然而,COPD 中红细胞增多症的患病率和 COPD 中红细胞增多症的危险因素尚未得到广泛研究。

方法

我们在观察性 COPDGene 研究的五年随访中分析了中度至极重度 COPD 吸烟者和既往吸烟者中继发性红细胞增多症的存在。我们使用逻辑回归来评估红细胞增多症与年龄、性别、种族、海拔高度、当前吸烟状况、肺活量测定、一氧化碳弥散量 (DLCO)、定量胸部 CT 测量(包括肺气肿、气道壁厚度和肺动脉)的相关性。主动脉直径比)、静息低氧血症、运动引起的低氧血症和长期氧疗。

结果

在总共 1928 名患有中度至极重度 COPD 的 COPDGene 参与者中,在 97 (9.2%) 名男性和 31 (3.5%) 名女性参与者中发现了继发性红细胞增多症。在多变量逻辑模型中,严重静息低氧血症(OR 3.50,95% CI 1.41–8.66),DLCO 受损(DLCO 预测百分比每降低 10%,OR 1.28,CI 1.09–1.49),男性(OR 3.60,CI 2.20–5.90)、非西班牙裔白人种族 (OR 3.33, CI 1.71–6.50)、目前吸烟 (OR 2.55, CI 1.49–4.38) 和在丹佛临床中心注册 (OR 4.42, CI 2.38–8.21) 相关红细胞增多症的风险较高。此外,持续(OR 0.13,CI 0.05–0.35)和夜间(OR 0.46,CI 0.21–0.97)补充氧气与红细胞增多症的风险较低相关。排除贫血的参与者和在丹佛临床中心登记的参与者后,结果相似。

结论

在一大群中度至极重度 COPD 患者中,男性、目前吸烟、在丹佛临床中心注册、DLCO 受损和严重低氧血症与继发性红细胞增多症的风险增加有关。持续或夜间补充氧气与红细胞增多症风险降低有关。

同行评审报告

背景

吸烟和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 与继发性红细胞增多症 [ 1 , 2 ] 相关,这可能导致肺动脉高压 (PH) [ 3 , 4 ]、静脉血栓栓塞 [ 5 , 6 , 7 ] 和 COPD 死亡率[ 891011 ]。

当定义为男性血红蛋白 ≥ 17 g/dL 和女性血红蛋白 ≥ 15 g/dL 时,COPD 门诊患者的红细胞增多症患病率为 6% 至 10.2% [ 9 , 12 , 13 ]。在接受长期氧疗 (LTOT) 的重度 COPD 患者样本中,血细胞比容 ≥ 55% 的发生率为 8.4% [ 11 ]。在广泛使用 LTOT 后,COPD 中红细胞增多症的发生率降低 [ 14]],然而,由于缺乏全范围疾病严重程度的 COPD 患者的可比样本,红细胞增多症患病率的长期趋势尚未确定。此外,2016 年,世界卫生组织 (WHO) 将真性红细胞增多症(一种骨髓增殖性肿瘤)重新定义为男性血红蛋白 > 16.5 g/dL 和/或血细胞比容 > 49% 和血红蛋白 > 16.0 g/dL 和/或血细胞比容> 48% 的女性 [ 15 ]。继发性红细胞增多症的诊断是从 WHO 对真性红细胞增多症的定义中推断出来的。由于近期红细胞增多症定义的变化以及在 COPD 患者中 LTOT 的使用增加,继发性红细胞增多症在当代 COPD 人群中的患病率尚不清楚。

主动吸烟者的碳氧血红蛋白 (COHb) 增加和 COPD 患者的慢性低氧血症被认为有助于继发性红细胞增多症的发展;然而,潜在的生理机制尚未完全了解 [ 1 , 14 , 16 ]。血细胞比容与以下因素呈负相关:年龄、1 秒内用力呼气量 (FEV 1 ) 的预测百分比以及 FEV 1与用力肺活量 (FVC) 的比率并与:男性、当前吸烟、血液中二氧化碳分压和 COPD 患者的体重指数 (BMI) 呈正相关 [ 11]]。然而,尚未在有或没有低氧血症的 COPD 患者的广泛表型样本中检查继发性红细胞增多症风险因素。本研究旨在评估 COPD 遗传流行病学 (COPDGene) 研究中目前和以前吸烟的 COPD 患者队列中继发性红细胞增多症的患病率和危险因素。该研究的部分结果作为2020年美国胸科学会年会的摘要发表。

方法

研究设计和人群

我们对来自 COPDGene 研究(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT00608764)的选定参与者进行了横断面分析,这是一项涉及美国 21 个临床中心的正在进行的前瞻性观察研究。COPDGene 的研究设计和方法学之前已有报道,可在www.COPDGene.org在线获取[ 17]]。简而言之,COPDGene 研究包括年龄在 45 至 80 岁之间、具有自我认同的非西班牙裔白人或非裔美国人种族/民族和至少 10 包年吸烟史的参与者。COPDGene 研究的参与者被要求完成一份人口统计问卷,并报告他们自我认定的种族是白人、黑人或非裔美国人、亚洲人、太平洋岛民、美洲印第安人和其他人。参与者还被要求报告他们自我认定的种族为西班牙裔或拉丁裔与非西班牙裔或拉丁裔。鉴于 COPDGene 研究的研究设计,只有识别为“白人”或“黑人/非洲裔美国人”和“非西班牙裔或拉丁裔”的参与者才有资格参与。祖先使用遗传数据进行评估,并被确认与自我识别的种族匹配良好 [ 18]。根据自我报告获得当前吸烟状况和吸烟包年数。COPDGene 收集了 COPD 相关表型,包括临床、生理、实验室和影像学特征。我们的红细胞增多症调查包括来自慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (GOLD) 2-4 级气流受限严重程度(支气管扩张剂后 FEV 1 /FVC < 0.7 和 FEV 1)的 COPDGene 5 年随访的参与者% 预测 < 80%) 和可用的全血细胞计数 (CBC) 数据。所有表型数据均来自 COPDGene 5 年随访,但主肺动脉与升主动脉直径比 (PA/A) 除外,该比值是在基线 COPDGene 访问时获得的。COPDGene 研究在所有参与的临床中心获得了相应机构审查委员会的批准,在附加文件2中进行了概述从每个研究参与者那里获得了书面知情同意书。

红细胞增多症

继发性红细胞增多症诊断的分配是根据 2016 年 WHO 骨髓增殖性肿瘤诊断标准,真性红细胞增多症 (PV):男性血红蛋白 > 16.5 g/dL 和/或血细胞比容 > 49%;女性血红蛋白 > 16.0 g/dL 和/或血细胞比容 > 48% [ 15 ]。从 COPDGene 5 年随访时获得的 CBC 数据获得血红蛋白和血细胞比容值。

肺功能检查

根据 2005 年 ATS/ERS 指南 [ 19 ] ,使用 ndd EasyOne 系统(瑞士苏黎世)测量肺活量和肺一氧化碳扩散能力 (DLCO) 在吸入沙丁胺醇之前和之后测量肺活量测定法,本研究中使用支气管扩张剂后肺活量测定法。通过自动化系统和人工审查对肺功能测试数据进行广泛的质量控制。FEV 1和 FVC 百分比预测值使用国家健康和营养检查调查 III 方程计算 [ 20 ]。DLCO 已根据血红蛋白和海拔高度进行调整,并且 DLCO 百分比预测值是根据 Global Lung Initiative 2012 参考方程计算得出的 [ 21], 22 ]。

胸部计算机断层扫描成像

所有参与者都使用全肺容积多排 CT 扫描仪和标准化协议进行了吸气和呼气胸部 CT 扫描 [ 17 ]。使用 LungQ 软件(Thirona,Nijmegen,Netherlands,对 CT 扫描进行定量分析百分之肺气肿(%肺气肿)和百分比空气捕集(%空气滞留)定义为低于低衰减肺区域的百分比-对吸气CT和低于950个菲尔德单位-分别在呼气CT 856个豪森菲尔德单位,[ 23242526 ]。气道壁厚被量化为 10 毫米内周长的理论气道壁面积的平方根 (Pi10) [ 27]。使用 DICOM 软件(OsiriX DICOM Viewer v4.0,对来自 COPDGene 基线研究访问的吸气 CT 轴向图像进行脉管系统测量主肺动脉的直径在其分叉处测量,升主动脉的直径在其最大尺寸的同一水平上测量。计算肺动脉与主动脉 (PA/A) 的比率,相对 PA 扩大定义为 PA/A 比率大于 1 [ 28 , 29 ]。

氧合血红蛋白饱和度测量

氧合血红蛋白饱和度 (SpO 2 ) 通过放置在手指上的脉搏血氧计测量,没有涂指甲油。当血氧饱和度仪显示强脉冲时,监测 SpO 2读数至少一分钟并记录中值。静息 SpO 2是在参与者坐姿时测量的,如果 SpO 2降至 82% 或更低,则静息 SpO 2记录为 82% 在对休息时使用氧疗的参与者进行测试之前,停止补充氧气至少 5 分钟 [ 30 ]。对于完成六分钟步行测试 (6MWT) 的参与者,锻炼 SpO 26MWT 完成后立即测量。如果参与者经常在运动中使用氧疗,参与者可以在 6MWT 期间继续使用补充氧气。

长期氧疗 (LTOT)

在问卷中报告使用 LTOT 的参与者被进一步要求提供关于他们使用 LTOT 的情况(休息时、和/或睡眠时、和/或运动时)以及补充氧气的小时数的信息在典型的一天使用。

COPD合并症

常见的 COPD 合并症包括充血性心力衰竭、糖尿病、慢性肾病和阻塞性睡眠呼吸暂停是自我报告的。对于报告医生诊断的阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 的参与者,获得了有关使用持续气道正压通气 (CPAP) 设备的更多信息。

统计分析

静息 SpO 2分为正常(> 95%)、轻度低氧血症(93-95%)、中度低氧血症(89-92%)和重度低氧血症(≤ 88%)。运动诱发的去饱和(EID)被定义为血氧饱和度2下降≥4%从静息血氧饱和度2和至<90%在6MWT [的端313233 ]。LTOT 使用分为四类:(1)持续(自我报告在休息和睡眠期间补充氧气使用,或每天休息超过 20 小时的氧气使用);(2) 夜间(仅在睡眠期间,或在睡眠和运动期间);(3) 间歇性(在休息和/或运动期间,睡眠期间不使用);(4) 没有用。

我们对连续变量使用 Wilcoxon 秩和检验,对分类变量使用 Fisher 精确检验来比较有和没有红细胞增多症的参与者的基线特征。我们使用逻辑回归来检查红细胞增多症与潜在危险因素之间的关联,这些因素是基于临床合理性先验确定的。红细胞增多症风险因素和潜在混杂变量包括年龄、性别、种族、BMI、登记中心、当前吸烟状况、吸烟包年数、肺功能参数(FEV 1 % 预测值和 DLCO % 预测值)、定量胸部 CT 测量值(%肺气肿,空气滞留百分比,Pi10),相对 PA 增大(PA/A 比 > 1),静息 SpO 2、EID、LTOT 的使用和 COPD 合并症。在所有 COPDGene 临床中心中,科罗拉多州丹佛(海拔 5280 英尺)的海拔高度明显高于其他临床中心,因此注册中心的调整是基于在丹佛与非丹佛临床中心注册的参与者以控制差异在海拔高度。使用方差膨胀因子研究预测变量之间的多重共线性。我们首先检查了红细胞增多症与每个危险因素之间的关联,调整了核心协变量,包括年龄、性别、种族、BMI、登记中心、当前吸烟状况、吸烟包年数和 LTOT 使用。然后我们进行了多变量逻辑回归,包括所有具有提示性统计显着性的红细胞增多症危险因素。p  < 0.1) 在调整核心协变量时。对于所有回归分析,我们使用具有结果、所有预测变量和核心协变量的完整数据的参与者。为了减少系数估计中的偏差,我们在遇到罕见事件和/或数据准分离时使用了 Firth 的逻辑回归分析 [ 34 , 35 ]。

尽管可能与社会经济地位 (SES) 相关,但自我认同的种族可以作为一个人的遗传血统的代表。我们进行了敏感性分析,通过将教育水平和收入与种族纳入多变量模型,来调查 SES 对我们观察到的红细胞增多症与自我报告种族的关联的潜在贡献。在单独的敏感性分析中,我们排除了贫血参与者(男性血红蛋白≤ 13 g/dL,女性≤ 12 g/dL),因为与非贫血参与者相比,贫血参与者可能有过多的合并症和未测量的混杂因素 [ 36]]。然后,我们进行了另一项敏感性分析,排除了在丹佛临床中心注册的参与者,以评估丹佛参与者丰富或独特的病理生理学特征可能造成的混淆。由于排除丹佛参与者的分析中红细胞增多症的参与者数量减少,我们将逻辑回归限制为对所有参与者的多变量逻辑模型中的年龄、性别、种族和具有统计显着性的变量进行调整。鉴于 COPD 严重程度和 LTOT 使用在当前和以前的吸烟者之间可能不同,作为次要分析,我们检查了按吸烟状态分层的红细胞增多症风险因素。鉴于 LTOT 主要用于低氧血症患者,

对于所有测试,两侧p值 < 0.05 被认为具有统计学意义。所有分析均使用 R 版本 3.6.3(R 统计计算基金会,维也纳,奥地利)进行。

结果

样品特性

在 COPDGene 研究的 5 年随访中,6284 名前或现在吸烟者吸烟 10 包年或更长,其中 1928 名参与者(1054 名男性和 874 名女性)患有中度至极重度 COPD,并包括可用的血红蛋白和血细胞比容数据在这个研究中。在 1928 名参与者中,128 人 (6.6%) 包括 97 名 (9.2%) 男性和 31 名 (3.5%) 女性,符合 2016 年 WHO 红细胞增多症的诊断标准。与没有红细胞增多症的个体相比,红细胞增多症的个体更多是男性、非西班牙裔白人,并在丹佛临床中心登记(表1)。比较有红细胞增多症和无红细胞增多症的个体,有较大比例的红细胞增多症患者有严重的气流受限(GOLD 3);然而,较少比例的红细胞增多症患者有非常严重的气流受限(GOLD 4)。与 GOLD 3 气流受限的参与者相比,GOLD 4 气流受限的参与者更常使用 LTOT(71.2% 对 39.3%)。此外,与没有红细胞增多症的个体相比,红细胞增多症的个体更常出现中度或重度的静息低氧血症,并且很少报告使用持续补充氧气。

表 1 根据是否存在红细胞增多症的基线特征
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继发性红细胞增多症的危险因素

继发性红细胞增多症与各危险因素的关联分析见表2调整核心协变量后,FEV1% 预测值(比值比 [OR],0.98;95% 置信区间 [CI],0.97-1.00)和 DLCO % 预测值(OR,0.98;95% CI,0.96-0.99)呈负相关有红细胞增多症的风险。中度 (OR, 1.90; 95% CI, 1.02–3.53) 和重度 (OR, 3.32; 95% CI, 1.50–7.33) 静息低氧血症与较高的红细胞增多症风险相关。发现定量 CT % 肺气肿与红细胞增多症相关的趋势 (OR, 1.02; p  = 0.051)。

表2 红细胞增多症各预测变量的Logistic回归
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3显示了红细胞增多症与所有提示性显着预测变量( 表2 中的p < 0.1 )和核心协变量之间关联的多变量逻辑回归在多变量回归中,红细胞增多症与男性、非西班牙裔白人(与非裔美国人相比)、目前吸烟和在丹佛临床中心的注册相关。此外,严重的静息低氧血症(OR,3.50;95% CI,1.41–8.66)和 DLCO 受损(DLCO 预测百分比每降低 10%,OR,1.28;95% CI,1.09–1.49)与风险增加相关用于红细胞增多症。使用连续(OR,0.13;95% CI,0.05-0.35)或夜间(OR,0.46;95% CI 0.21-0.97)LTOT与红细胞增多症风险降低相关。

表 3 COPD 红细胞增多症的多变量逻辑回归
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在进一步调整教育和收入的多变量模型后,种族仍然与红细胞增多症显着相关,效应大小相似;然而,教育和收入都与红细胞增多症无关(附加文件1:表 S1)。在排除贫血参与者(附加文件1:表 S2)或排除在丹佛临床中心登记的参与者(附加文件1:表 S3)后,多变量逻辑回归结果没有显着变化

按吸烟状况分层分析

曾吸烟者 (n = 1266) 的红细胞增多症患病率为男性 7.0% 和女性 2.5%,目前吸烟者 (n = 662) 中男性为 13.6%,女性为 5.5%。与现在的吸烟者相比,以前的吸烟者年龄更大,更常是非西班牙裔白人,并且更常被纳入丹佛临床中心(附加文件1:表 S4)。此外,前吸烟者似乎患有更严重的 COPD,其特征是更严重的气流受限、更低的 DLCO 预测百分比以及更多的肺气肿和 CT 上的空气滞留。此外,与现在吸烟者相比,以前吸烟者更常出现中度或重度静息低氧血症,更常使用连续或夜间 LTOT。

在有严重静息低氧血症的既往吸烟者中,9.9% 有红细胞增多症,37.5%(3/8)未使用 LTOT;相比之下,18.5% (5/27) 的目前患有严重静息低氧血症的吸烟者有红细胞增多症,其中 60% (3/5) 没有吸氧(图 1)。对于轻度静息低氧血症的个体,5.4% 的前吸烟者和 10.7% 的当前吸烟者患有红细胞增多症;对于中度静息低氧血症的个体,6.8% 的前吸烟者和 21.3% 的当前吸烟者患有红细胞增多症。

图。1
图1

A红细胞增多症参与者比例,B未接受长期氧疗 (LTOT) 的红细胞增多症参与者的比例,根据静息氧饱和度下降的严重程度按吸烟状态分层

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在以前吸烟者和现在吸烟者中分别检查了多变量逻辑回归模型(表4)。在前吸烟者中,DLCO 受损(DLCO % 预测值每降低 10%,OR 为 1.40;95% CI,1.13-1.72)与红细胞增多症风险增加相关,同时持续使用 LTOT(OR,0.24;95% CI, 0.08–0.71) 与风险降低有关;红细胞增多症与静息低氧血症的任何严重程度之间没有显着关联。目前吸烟者中度静息低氧血症 (OR, 4.00; 95% CI, 1.28-12.54)、重度静息低氧血症 (OR, 8.23; 95% CI, 1.93-35.07) 和 EID (OR, 2.66; 95% CI, 1.18) –6.01) 与红细胞增多症的风险增加有关。持续使用 LTOT(OR,0.02;95% CI 0.00–0.39)与红细胞增多症风险降低相关。DLCO 与目前吸烟者的红细胞增多症没有显着相关性。

表 4 按吸烟状态分层的红细胞增多症的多变量逻辑回归
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按去饱和状态分层分析

在休息或运动时饱和度降低的受试者中,夜间(OR,0.44;95% CI 0.19–0.99)和连续 LTOT(OR,0.10;95% CI 0.03–0.30)与红细胞增多症风险降低相关(附加文件1:表S5)。在没有去饱和的参与者中,我们无法检测到 LTOT 使用与红细胞增多症之间的关联,这可能是因为极少数(N = 2)患有红细胞增多症的参与者接受了 LTOT(附加文件1:表 S6)。

讨论

在这组来自美国各地的当前和既往吸烟 COPD 患者中,继发性红细胞增多症的总体患病率为 6.6%,并且在男性、非西班牙裔白人、参加丹佛的参与者和当前吸烟者中显着更高。较低的 DLCO % 预测值、严重的静息低氧血症和运动引起的血氧饱和度下降 (EID) 与红细胞增多症的风险较高有关。LTOT 的使用与红细胞增多症的风险较低有关。

尽管继发性红细胞增多症早已被确定为 COPD 的合并症,但在当代 COPD 患者样本中红细胞增多症的流行率尚未确定。Cote 及其同事报告称,在美国一家临床中心的 683 名 COPD 门诊患者中,红细胞增多症的患病率为 6% [ 9 ]。另外两项队列研究(每项研究的参与者都不到 300 人)评估了欧洲 COPD 门诊患者红细胞增多症的患病率 [ 12 , 13 ]。由于选择和错误分类偏倚基于住院 COPD 患者或接受 LTOT 的重度 COPD 患者的研究可能有不准确的红细胞增多症患病率估计 [ 10 , 11 , 37 ]]。COPDGene 研究前瞻性地招募了来自美国多个临床中心的大量非西班牙裔白人和非洲裔美国人目前和以前的吸烟者,无论是否患有 COPD。COPDGene 研究参与者的年龄分布广泛,性别分布均衡。

我们的研究发现,与女性受试者相比,男性 COPD 受试者的红细胞增多症风险显着更高(即使考虑到 COPD 的严重程度),这一观察结果之前没有得到充分记录。红细胞增多症患病率存在性别差异的根本原因尚不清楚。值得注意的是,更新的 2016 年 WHO 真性红细胞增多症诊断标准中血红蛋白和血细胞比容的临界值在性别上的差异(血红蛋白差异为 0.5 g/dL,血细胞比容差异为 1%)比以前的标准(差异为 2 g/dL)要小在血红蛋白中)。也就是说,即使目前的红细胞增多症诊断标准也可能无法完全解释男性和女性之间的基线血红蛋白/血细胞比容差异,并且可能导致继发性红细胞增多症风险中观察到的性别差异。此外,38 , 39 ]。在调整教育和收入后,种族仍然与红细胞增多症显着相关。但是,我们无法排除混杂因素,包括其他更详细的社会经济措施和环境影响。由于自我报告的种族和遗传血统在 COPDGene 研究中高度相关,因此祖先对红细胞性状的特定影响可能解释了自我报告的种族与红细胞增多症之间的关联。此外,COPDGene 研究中的非裔美国人往往患有较轻的 COPD,这可能进一步导致观察到的红细胞增多症风险的种族差异,即使在多变量回归模型中对 COPD 严重程度进行了调整 [ 40 ]。

与在靠近海平面的临床中心招募的参与者相比,在丹佛临床中心招募的研究参与者被发现患继发性红细胞增多症的风险显着更高。生活在高海拔地区与 COPD 死亡率增加有关 [ 41 , 42 ],健康的高地人更有可能患有红细胞增多症 [ 43 ],这表明 COPD、高原和红细胞增多症之间可能存在复杂的相互作用。在调整 COPD 严重程度后,丹佛参与者的静息 SpO 2低于非丹佛参与者 [ 44 ],这可能反映了高海拔引起的低氧血症。在本研究中,静息 SpO 2在回归分析中对 EID 和 EID 进行了调整,但可能无法充分解释丹佛和非丹佛研究参与者所经历的低氧血症模式和程度的差异。目前尚不清楚高海拔是否是独立于低氧血症影响的红细胞增多症的危险因素。此外,丹佛研究参与者往往患有更严重的 COPD,并且可能有与非丹佛参与者不同的高海拔相关环境暴露、肺力学和共存的心肺疾病 [ 45]]。尽管在我们的分析中对肺功能和定量 CT 测量进行了调整,但这些很大程度上未知的因素可能介导或混淆了丹佛位置与红细胞增多症之间的关联。然而,在排除丹佛参与者的红细胞增多症关联的敏感性分析中,包括男性、非西班牙裔白人种族和严重氧饱和度在内的红细胞增多症的其余风险因素与包括丹佛参与者的分析相似。

在本研究中,严重的静息低氧血症与较高的红细胞增多症风险相关,而持续或夜间使用 LTOT 与较低的红细胞增多症风险相关,这表明 COPD 受试者未纠正的严重低氧血症与红细胞增多症之间存在很强的关联。这些发现与长期以来对慢性低氧血症导致 COPD 继发性红细胞增多症的理解一致。在一项吸烟分层分析中,与现在的吸烟者相比,以前的吸烟者年龄更大,COPD 和低氧血症的严重程度更高。中度静息低氧血症、重度静息低氧血症和运动引起的血氧饱和度下降与当前吸烟者的红细胞增多症有关,但与以前吸烟者无关。与既往吸烟者相比,目前吸烟者接受 LTOT 的中度或重度静息低氧血症参与者的比例显着降低,并且持续 LTOT 与现在和以前吸烟者的红细胞增多症风险降低相关。综上所述,这些研究结果表明,目前吸烟者和既往吸烟者在 LTOT 处方上的差异(最有可能是由于给目前吸烟者处方氧气的安全问题)可能是观察到的当前患有 COPD 的吸烟者继发性红细胞增多症患病率增加的原因。与不吸烟者相比,目前吸烟者的 COHb 水平更高且变化更大 [ 这些发现表明,目前吸烟者和既往吸烟者在 LTOT 处方上的差异(很可能是由于给目前吸烟者开给氧气的安全问题)可能是观察到的当前患有 COPD 的吸烟者继发性红细胞增多症患病率增加的原因。与不吸烟者相比,目前吸烟者的 COHb 水平更高且变化更大 [ 这些发现表明,目前吸烟者和既往吸烟者在 LTOT 处方上的差异(很可能是由于给目前吸烟者开给氧气的安全问题)可能是观察到的当前患有 COPD 的吸烟者继发性红细胞增多症患病率增加的原因。与不吸烟者相比,目前吸烟者的 COHb 水平更高且变化更大 [46 , 47 ]。血氧饱和度测定法测量的SpO 2可能会高估氧合血红蛋白水平,具体取决于血液中 COHb 的含量 [ 48 ]。本研究中没有血液 COHb 水平。因此,我们研究中的 SpO 2测量值可能在当前吸烟者中存在向上偏差,并导致当前吸烟者对低氧血症进行系统性较轻的分类。

本研究描述了受损的 DLCO 与红细胞增多症风险增加之间的独立关联,尽管解释这种关联的潜在机制仍然未知。受损的 DLCO 可能与 COPD 中更严重的肺气肿、伴随的间质性肺病和肺动脉高压 (PH) 相关 [ 49 , 50]。在当前的研究中,CT 上的肺气肿百分比在单变量回归中与红细胞增多症呈暗示性正相关,但在包括 DLCO 的多变量回归中没有。一种可能的解释是 DLCO 捕获了肺气肿的严重程度,并额外提供了导致红细胞增多症的其他潜在机制的信息。此外,作为侵入性诊断 PH 的替代指标,CT 上的相对肺动脉 (PA) 扩大(PA/A 比 > 1)与当前研究中的红细胞增多症没有显着相关性,尽管无法直接测量肺动脉压力 [ 29] , 51]。首先,应该注意的是,PA/A 比值的测量发生在用于将个体分类为继发性红细胞增多症的 CBC 测量值之前大约 5 年,这可能会给 PA/A 比值与红细胞增多症的关联引入噪声和错误分类偏差。PA/A 比值与红细胞增多症缺乏关联的另一个可能解释是 COPD 患者合并 PH 容易住院,这与贫血有关 [ 52 , 53]]。值得注意的是,在分层分析中,DLCO 与当前吸烟者的红细胞增多症没有显着相关性。一种可能的解释是,当前吸烟者中 DLCO 测量值的可变性增加,从而减轻了这种关联。众所周知,COHb 通过占据血红蛋白结合位点和降低从肺泡到血液的一氧化碳运输的驱动压力来影响 DLCO 测量,从而降低测量的 DLCO [ 54]]。在本研究中,DLCO 未针对 COHb 进行校正,这可能使当前吸烟者中 DLCO 与红细胞增多症之间关联的估计偏向于未知的方向或幅度。当前吸烟者中 DLCO 与红细胞增多症之间的零关联的其他可能原因包括缺乏动力(当前和以前吸烟者的效应估计方向相同),与以前吸烟者相比,当前吸烟者的 DLCO 受损程度较轻(当前吸烟者的效应量估计值较小)吸烟者),以及较轻 COPD 的研究参与者吸烟更重。

继发性红细胞增多症可能对 COPD 患者产生重要的临床影响,包括各种合并症(如肺动脉高压和静脉血栓栓塞)和死亡率。本研究对COPD患者红细胞增多症的解释和干预具有重要的临床意义。首先,本研究阐明了当代美国 COPD 患者,尤其是男性和当前吸烟者的继发性红细胞增多症的患病率相当高(约 6%)。其次,COPD 患者中红细胞增多症的存在可能需要积极筛查未纠正的严重低氧血症,这是 COPD 死亡率的预测指标 [ 55 , 56]]。在有严重静息低氧血症的 COPD 患者中使用 LTOT 可提高生存率,并且在我们的研究中还发现与较低的红细胞增多症风险相关 [ 57 , 58 , 59 ]。红细胞增多症可以通过全血细胞计数轻松发现,这是临床实践中最常见的实验室之一。因此,仔细评估红细胞增多症可能为发现 COPD 患者未纠正的低氧血症提供宝贵的机会。第三,DLCO 可能有助于评估患有红细胞增多症的 COPD 患者,如果单独的低氧血症不能证明红细胞增多症的存在,那么低 DLCO 可能提示对伴随的间质性肺疾病或肺血管疾病的评估。

这项研究的优势包括大量具有广泛治疗表型的当代 COPD 患者,包括支气管扩张剂后肺活量测定、DLCO、定量胸部 CT 测量和 LTOT 使用。CBC 来自临床状况稳定的参与者,而不是在 COPD 恶化或住院期间,这限制了基于急性医疗事件的红细胞增多症的错误分类。

这项研究的局限性包括横断面设计,它排除了暴露和结果变量之间的方向性或因果关系的推断。氧饱和度是通过脉搏血氧仪而不是动脉血气分析来测量的,这可能会导致测量偏差 [ 60 ]。我们现有的数据不允许我们明确排除真性红细胞增多症,尽管 PV 在美国的患病率相当低 [ 61 , 62 ]。最后,LTOT 使用是自我报告的,关于初始处方设置、后续调整或 LTOT 使用障碍的信息不可用。

结论

总之,在大量患有 COPD 和中度至极重度气流受限的当前和既往吸烟者样本中,我们发现红细胞增多症的患病率很高。男性和当前吸烟者的红细胞增多症患病率显着更高。严重的静息低氧血症、DLCO 受损和生活在高海拔(丹佛)是红细胞增多症的危险因素;而连续或夜间使用 LTOT 可预防 COPD 继发性红细胞增多症。红细胞增多症的纵向临床影响以及红细胞增多症的额外风险评估是否可以改善 COPD 结果和管理,例如对慢性低氧血症进行更深入的评估,需要进一步研究。

数据和材料的可用性

在当前研究期间使用和/或分析的数据集可根据合理要求从相应的作者处获得。

缩写

  • 6MWT:

  • 六分钟步行测试

  • 体重指数:

  • 体重指数

  • 加拿大广播公司:

  • 全血细胞计数

  • CI:

  • 置信区间

  • 二氧化碳:

  • 碳氧血红蛋白

  • 慢阻肺:

  • 慢性阻塞性肺疾病

  • COPD基因:

  • COPD的遗传流行病学

  • 呼吸机:

  • 持续气道正压

  • CT:

  • CT检查

  • DLCO:

  • 肺对一氧化碳的扩散能力

  • 身份证:

  • 运动引起的饱和度下降

  • FEV1:

  • 1 秒内用力呼气量

  • FVC:

  • 用力肺活量

  • 金子:

  • 慢性阻塞性肺病全球倡议

  • LTOT:

  • 长期氧疗

  • 或者:

  • 优势比

  • 安全局:

  • 阻塞性睡眠呼吸暂停

  • 帕:

  • 肺动脉

  • PA/A 比:

  • 肺动脉与主动脉直径比

  • PH值:

  • 肺动脉高压

  • 皮10:

  • 内周长为 10 mm 的理论气道的平方根壁面积

  • 光伏:

  • 真性红细胞增多症

  • 社会科学:

  • 社会经济状况

  • 血氧饱和度:

  • 氧合血红蛋白饱和度

  • WHO:

  • 世界卫生组织